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抑制BRD4抑制银屑病角质形成细胞增殖并促进其凋亡

抽象的

背景

牛皮癣是一种常见的慢性反复炎性皮肤病。银屑病与其他自身免疫性疾病一样,发病机制尚不清楚,给治疗带来很大困难。本研究旨在探讨溴结构域蛋白4 (BRD4)在银屑病角质形成细胞中的作用。

方法

建立了咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型和TNF-α或IL-17A诱导的HaCAT细胞(银屑病体外实验模型)。用苏木精-伊红(H&E)法观察小鼠背部皮肤病理变化,并用银屑病面积和严重度指数(PASI)进行评价。采用免疫组化和TUNEL法分别检测皮肤组织中KI67的表达和角质形成细胞的凋亡。ELISA法检测小鼠血清和培养上清中的炎症因子。westernblot检测细胞增殖、凋亡及MAPK通路相关蛋白的表达。

结果

在咪喹莫特诱导的小鼠背部损伤皮肤中BRD4表达上调,(+)-JQ1通过抑制炎症和促进角质形成细胞凋亡缓解皮肤损伤。同样,BRD4在TNF-α或IL-17A诱导的HaCAT细胞中表达也增加。(+)-JQ1抑制TNF-α或IL-17A诱导的HaCAT细胞的活力和炎症反应,促进细胞凋亡。此外,无论是在小鼠还是HaCAT细胞中,(+)-JQ1均可抑制MAPK信号通路。

结论

抑制BRD4抑制银屑病角质形成细胞的增殖和炎症,促进细胞凋亡。

背景

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病。全世界约2%的成年人患有银屑病,可引起瘙痒、银色鳞片和肿胀的红斑,并可导致抑郁症并发症。银屑病还与许多疾病有关,如高血压、糖尿病和代谢综合征[123.].生理上,寻常型银屑病的表现包括表皮角化过度和角化旁变性、血管扭曲和皮肤炎症浸润[4]然而,银屑病的发病机制仍不清楚。目前银屑病的系统治疗措施包括甲氨蝶呤(MTX),环孢素A,生长素,生物制剂,有时类固醇用于中重度银屑病患者,但这些药物有明显的副作用和不良反应,如骨髓抑制,肝功能异常和代谢紊乱[5]因此,寻找新的有效治疗银屑病的药物迫在眉睫。

溴结构域蛋白4 (Bromine domain protein 4, BRD4)是溴结构域和外端(BET)家族中研究最广泛的成员,它包含两个串联溴结构域(BD1, BD2)和一个外端结构域(ET) [6].BRD4通过在整个细胞周期中招募不同的转录调节因子来诱导靶基因的激活或抑制[7],同时调控DNA复制、细胞周期基因转录等细胞活动[8].一项研究表明BRD4具有促炎作用[9].在脑缺血-再灌注损伤中,BRD4抑制可减少胶质细胞活化,抑制炎症释放[10].在脊髓损伤模型中,BRD4抑制可减弱小胶质细胞的炎症反应[11].BRD4抑制可以通过抑制炎症和氧化应激来缓解长春新碱诱导的周围神经病变[12]然而,关于BRD4在银屑病(一种慢性炎症性疾病)中的研究很少。只有一项研究表明miR-125可以通过Notch信号抑制银屑病中BRD4的表达[13].然而,BRD4抑制对牛皮癣的特异性效果仍然未知。

研究表明,抑制BRD4可以抑制MAPK信号,减少脊髓缺血再灌注损伤[11],抑制BRD4可抑制糖尿病椎间盘退变中MAPK信号通路的表达[14]因此,本研究旨在继续探讨BRD4抑制是否会影响银屑病中的MAPK信号通路。除了动物模型外,本研究中使用的细胞模型可以更充分地验证BRD4抑制对MAPK信号通路的调节作用。

咪喹莫特银屑病小鼠模型与TNF-α或IL-17A诱导的HaCAT细胞体外银屑病实验模型[15,探讨BRD4对银屑病的抑制作用及MAPK通路的具体机制。

结果

在咪喹莫特诱导的小鼠背部受损皮肤中,BRD4表达上调

与对照组比较,咪喹莫特致小鼠背部皮肤损伤7 d。1A)如图所示。1B,银屑病小鼠背表皮增生增厚,主要是棘层细胞增多,伴真皮胶原纤维增生,红色染色,真皮炎性细胞密集浸润。与对照组相比,损伤皮肤组织中BRD4表达增加(图2)。1C)。

图1
图1

在咪喹莫特诱导的小鼠背部受损皮肤中,BRD4表达上调。一个对老鼠背部的皮肤进行了拍照。B采用HE染色法观察小鼠背部皮肤的病理变化。C采用免疫印迹法检测小鼠背部皮肤组织中BRD4的表达***P< 0.001 vs.对照组

(+)-JQ1可减轻咪喹莫特诱导小鼠背部皮肤损伤

咪喹莫特诱导的小鼠背部皮肤损伤严重,且(+)-JQ1或甲氨蝶呤能有效减轻咪喹莫特诱导的小鼠背部角皮损伤(图。2A).与模型组比较,(+)-JQ1组表皮明显变薄,真皮胶原纤维稀疏,炎性细胞减少。甲氨蝶呤处理小鼠的表皮与正常小鼠的表皮组织学变化相似(图。2B) .KI67在模型组小鼠皮肤组织样本中高表达,通过(+)-JQ1或甲氨蝶呤治疗降低表达(图。2C)。PASI评分(6.4±0.55)的模型组中最高,(+) - JQ1或甲氨蝶呤可以减少PASI得分(图。2D)。

图2
图2

(+)-JQ1可减轻咪喹莫特诱导小鼠背部皮肤损伤。一个对老鼠背部的皮肤进行了拍照。B采用HE染色法观察小鼠背部皮肤的病理变化。C免疫组化法检测小鼠背部皮肤组织中KI67的表达。D用PASI评价银屑病皮损程度

(+)-JQ1降低了咪喹莫特诱导的小鼠血清中炎症因子的释放,并增加了角质形成细胞的凋亡

咪喹莫特诱导大鼠血清中炎性因子(IFN-γ、IL-8和IL-6)水平升高,(+)-JQ1或甲氨蝶呤可抑制炎症(图)。3.A).在咪喹莫特诱导的大鼠血清中p-p65/p65和IkBα的表达也被上调,而(+)-JQ1或甲氨喋呤降低了这一表达(图2)。3.B) 。TUNEL分析表明,咪喹莫特诱导的小鼠角质形成细胞凋亡几乎没有发生,而(+)-JQ1或甲氨蝶呤增强了这一点(图。3.C)如图所示。3.D,咪喹mod诱导小鼠皮肤组织中bcl2表达增加,bax、Cleaved caspase3/total caspase3和Cleaved caspase9/total caspase9表达降低,(+)-JQ1或甲氨蝶呤可部分逆转这一变化。

图3
图3

(+)-JQ1降低了血清中炎性因子的释放,增加了咪喹莫特诱导小鼠角质形成细胞的凋亡。一个ELISA法检测血清中IFN-γ、IL-8和IL-6的表达水平。Bwesternblot检测皮肤组织中p65和IkBα的表达。CTUNEL法检测皮肤组织中角质形成细胞的凋亡。DWestern blot检测皮肤组织中凋亡相关蛋白的表达。*P< 0.05,**P < 0.01及***P< 0.001 vs.对照组。P< 0.05,##P < 0.01及###P< 0.001 vs.模型组。P< 0.05,$$P < 0.01及$$$P < 0.001 vs.(+)-JQ1组

(+)-JQ1抑制咪喹莫特诱导的小鼠MAPK信号通路

吡喹莫特诱导小鼠皮肤组织中p-p38/p38、p-JNK/JNK和p-ERK/ERK表达增加,而(+)-JQ1或甲氨蝶呤抑制了这一表达(图2)。4).

图4
图4

(+)-JQ1抑制了咪喹莫特诱导小鼠的MAPK信号通路。Western blot检测皮肤组织中MAPK通路相关蛋白的表达。***P< 0.001 vs.对照组。###P< 0.001 vs.模型组。$$P < 0.01及$$$P < 0.001 vs.(+)-JQ1组

在TNF-α或IL-17A诱导的HaCAT细胞中BRD4表达增加

在TNF-α诱导HaCAT细胞后,BRD4的表达逐渐从10 ng/ml增加到50 ng/ml(图1)。5同样,在IL-17A处理的HaCAT细胞中,BRD4的表达逐渐从10 ng/ml增加到50 ng/ml(图2)。5B).与50 ng/ml TNF-α或IL-17A相比,100 ng/ml TNF-α或IL-17A对BRD4表达无明显影响。因此,选择50 ng/ml TNF-α或IL-17A进行后续实验。

图5
图5

在TNF-α或IL-17A诱导的HaCAT细胞中BRD4表达增加。一个Western blot分析检测TNF-α诱导的HaCAT细胞中BRD4的表达*P< 0.05和***P < 0.001 vs.车辆组。##P < 0.01及###P < 0.001与TNF-α10 ng/ml组相比。BWestern blot检测IL-17A诱导HaCAT细胞中BRD4的表达。*P< 0.05和***P < 0.001 vs.车辆组。##P < 0.01及###P< 0.001 vs IL-17A 10 ng/ml组

(+)-JQ1抑制TNF-α或IL-17A诱导的HaCAT细胞活性

TNF-α或IL-17A诱导的HaCAT细胞活力增加,而(+)-JQ1抑制TNF-α或IL-17A诱导的HaCAT细胞活力从50到100 nM(图)。6A, B).因此,下次实验选择100 nM (+)-JQ1。

图6
图6

(+) - JQ1抑制了TNF-α或IL-17A诱导的HACAT细胞的可行性。一个通过CCK-8测定法测定由TNF-α诱导的HACAT细胞的活力。*P< 0.05和***P < 0.001 vs.车辆组。P < 0.05 and##P < 0.01 vs. TNF-α 10 ng/ml group.B采用CCK-8法检测IL-17A诱导的HaCAT细胞活力。*P< 0.05,**P < 0.01及***P < 0.001 vs.车辆组。P < 0.05 and##P < 0.01与IL-17A 10 ng/ml组相比

(+)-JQ1抑制TNF-α或IL-17A诱导的HaCAT细胞的炎症和增殖,促进HaCAT细胞的凋亡

TNF-α或IL-17A (50 ng/ml)诱导HaCAT细胞培养上清中IFN-γ、IL-8和IL-6水平升高,而100 nM (+)-JQ1下调IFN-γ、IL-8和IL-6水平(图)。7在TNF-α或IL-17A (50 ng/ml)诱导的HaCAT细胞中,KI67和PCNA的表达也增加,而在100 nM (+)-JQ1诱导的HaCAT细胞中,KI67和PCNA的表达降低(图1)。7C、 D)。100 nM(+)-JQ1处理可促进TNF-α或IL-17A诱导的HaCAT细胞凋亡(图。8在TNF-α或IL-17A (50 ng/ml)诱导的HaCAT细胞中,bcl2表达增加,而bax、Cleaved caspase3/total caspase3和Cleaved caspase9/total caspase9表达降低,100 nM (+)-JQ1可部分逆转这一变化(图)。8B, D)。

图7
图7

(+)-JQ1抑制TNF-α或IL-17A诱导的HaCAT细胞的炎症和增殖,促进其凋亡。一个ELISA法检测TNF-α诱导的HaCAT细胞培养上清中IFN-γ、IL-8和IL-6的表达水平*P< 0.05和***P < 0.001 vs.车辆组。###P< 0.001 vs. TNF-α 50 ng/ml组。BELISA法检测IL-17A诱导的HaCAT细胞培养上清中IFN-γ、IL-8和IL-6的表达水平***P < 0.001 vs.车辆组。###P< 0.001 vs IL-17A 50 ng/ml组。CWestern blot检测TNF-α诱导HaCAT细胞中KI67和PCNA的表达。*P< 0.05和***P < 0.001 vs.车辆组。##P < 0.01与TNF-α50 ng/ml组相比。Dwesternblot检测IL-17A诱导HaCAT细胞中KI67和PCNA的表达**P < 0.01及***P < 0.001 vs.车辆组。P < 0.05 vs. IL-17A 50 ng/ml group

图8
图8

(+) - JQ1促进了TNF-α或IL-17A诱导的HACAT细胞的凋亡。一个TUNEL法检测TNF-α诱导HaCAT细胞凋亡情况。Bwesternblot检测TNF-α诱导HaCAT细胞凋亡相关蛋白的表达*P< 0.05,**P < 0.01及***P < 0.001 vs.车辆组。P < 0.05 and###P< 0.001 vs. TNF-α 50 ng/ml组。CTUNEL法检测IL-17A诱导HaCAT细胞凋亡情况。D通过Western印迹分析检测IL-17A诱导的HACAT细胞中凋亡相关蛋白的表达。**P < 0.01及***P < 0.001 vs.车辆组。##P < 0.01及###P< 0.001 vs IL-17A 50 ng/ml组

(+)-JQ1抑制TNF-α或IL-17A诱导的HaCAT细胞MAPK信号通路

在TNF-α或IL-17A(50 ng/ml)诱导的HaCAT细胞中,p-p38/p38、p-JNK/JNK和p-ERK/ERK的表达增加,这被100 nM(+)-JQ1处理抑制(图。9A、B)。

图9
图9

(+) - JQ1抑制了TNF-α或IL-17A诱导的HACAT细胞中的MAPK信号通路。一个Western blot检测TNF-α诱导HaCAT细胞中MAPK通路相关蛋白的表达情况。***P < 0.001 vs.车辆组。###P< 0.001 vs. TNF-α 50 ng/ml组。Bwesternblot检测IL-17A诱导HaCAT细胞MAPK通路相关蛋白的表达**P < 0.01及***P < 0.001 vs.车辆组。###P< 0.001 vs IL-17A 50 ng/ml组

讨论

角化细胞具有大多数与银屑病相关的细胞因子和趋化因子的受体,它们代表对银屑病微环境有重要反应的组织细胞。炎症反应会因银屑病细胞因子产生的其他细胞因子而加速[161718].活化的角质形成细胞通过释放炎症细胞因子和趋化因子参与维持和放大皮肤炎症,这对T细胞、中性粒细胞和炎性骨髓树突状细胞的招募至关重要[1920.21].在本研究中,我们发现在咪喹莫特诱导的小鼠血清和TNF-α或IL-17A诱导的HaCAT细胞培养上清中炎性因子(IFN-γ、IL-8和IL-6)升高。

MAPK/NF-κB信号通路作为经典的细胞信号转导途径,在诱导银屑病中促炎因子和抗炎因子的表达和聚集,以及激活和调节炎症反应等方面发挥着重要作用[2223]在此,在咪喹莫特诱导的小鼠皮肤组织和TNF-α或IL-17A诱导的HaCAT细胞中,NF-κB(p-p65,IkBα)、MAPK(p-p38,p-JNK和p-ERK)的磷酸化表达也被激活。MAPK通路还可以调节角质形成细胞的增殖和分化。已有研究表明MAPK通路可以促进角质形成细胞中KI67、PCNA和角蛋白的表达,从而促进角质形成细胞的增殖[24].本研究表明,咪喹莫特诱导小鼠皮肤标本中KI67表达增加,TNF-α或IL-17A诱导HaCAT细胞中KI67和PCNA表达均增加。

Zhu等发现阻断BRD4可明显缓解主动脉束带操作小鼠的炎症和氧化应激[25].BRD4下调降低卷烟提取物诱导BEAS-2B细胞凋亡和炎症[26]BRD4可增加核内NF-κB的转录反式激活活性和稳定性[27]BRD4是偶联NF-κB以表达炎症基因所必需的,敲除BRD4可减轻病毒诱导的粘膜气道炎症[28].已经证明了BRD4的抑制以抑制脊髓缺血再灌注损伤和糖尿病椎间盘变性的MAPK信号通路[1114].我们的研究表明,在咪喹莫特诱导的小鼠皮肤样本和TNF-α或IL-17A诱导的HaCAT细胞中BRD4表达增加。此外,抑制BRD4可通过抑制MAPK信号通路降低炎症因子和增殖相关蛋白的表达水平,增加凋亡相关蛋白的表达。

综上所述,我们的研究结果提示BRD4在银屑病中通过MAPK途径调控角质形成细胞的增殖和炎症。抑制BRD4可能对银屑病有治疗作用。

材料和方法

Imiquimod诱导的牛皮癣小鼠模型

6周龄BALB/c雄性小鼠在温度22 ~ 26℃、湿度40 ~ 70%的控制室中,进食标准动物饲料,自由饮用过滤自来水7天。小鼠背侧刮毛,每日局部涂抹咪喹莫特乳膏,连续7天诱导银屑病样皮炎。(+)-JQ1 (50 mg/kg)于第7天腹腔注射,每天1次,共13天。第20天处死小鼠,取病变部位皮肤组织标本。25%的皮肤在室温下用4%的多聚甲醛保存,其余皮肤在−80°C保存。从腹主动脉取血,3000 r/min离心10 min,取血清,−80℃保存。实验组随机分为对照组、模型组、(+)-JQ1组和甲氨蝶呤组(n = 5) 动物实验由山东大学奇洛医学院山东省前佛山医院动物护理与使用委员会和动物伦理委员会批准和监督。

Haematoxylin-eosin染色

皮肤组织的石蜡切片用苏木精和伊红(H&E;Beyotime)染色,并在光学显微镜下观察皮肤病理变化(奥林巴斯公司;放大倍率,100倍)。

银屑病面积和严重程度指数(PASI)

小鼠皮损处三个指标(红斑、硬结、脱屑)的程度采用PASI评分,三个指标评分之和为总评分。PASI评分标准:无(0):表面无红斑鳞片;轻度(1):部分病变以鳞片覆盖为主,以细鳞片为主,略高于正常皮肤表面,略带红色;中度(2):多数病变完全或不完全覆盖鳞片,鳞片呈斑片状,轻度隆起,斑块边缘呈圆形或倾斜,呈红色;严重(3):几乎所有病变均覆盖鳞片,鳞片层厚,病变较厚,突出突起,深红色;极严重(4):所有病变。总分为3项指标之和(0 ~ 12分)。

免疫组织化学分析

石蜡切片经脱蜡、水合、封闭,用抗原修复液冷修复。切片与KI67抗体(Abcam)在4°C孵育过夜。第二天置于室温下30 min后,先加反应增强液10 min,然后在室温下加二抗20 min。然后DAB染色5-8 min,苏木精复染20 s,脱水封片。最后,在光镜下观察KI67的表达(Olympus;放大,100×)。

细胞培养和细胞诱导

人类不朽角质形成细胞系(HaCAT)由CoBioer(中国南京)提供。HaCAT细胞在含有10%胎牛血清(FBS;Thermo Fisher Scientific,Inc.)的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中培养,培养温度为37°C,浓度为5%CO2

分别用10 ng/ml、50 ng/ml、100 ng/ml TNF-α或IL-17A诱导HaCAT细胞24 h,构建银屑病体外模型。

ELISA试验

将血清在室温下溶解并充分混合,离心(1000r/min,10min)后获得指定处理后的HaCAT细胞培养上清液,用小鼠IFN-γELISA试剂盒(Beyotime)、小鼠IL-8 ELISA试剂盒(武汉赛培生物科技有限公司)检测小鼠血清中IFN-γ、IL-8和IL-6的水平小鼠IL-6elisa试剂盒(Beyotime)和人ELISA试剂盒(Beyotime)检测HaCAT细胞培养上清中IFN-γ、IL-8和IL-6的水平。

TUNEL分析

采用末端脱氧核苷酸转移酶dUTP划痕末端标记法(TUNEL)检测小鼠皮肤后部角质形成细胞凋亡,检测方法按照制造商方案(罗氏,美国)进行。用PBS洗涤3次后,用DAPI孵育10分钟,然后在安装介质(Olympus公司;放大,400×)。

免疫印迹分析

用RIPa缓冲液获得了在表明处理后冷冻皮肤样品和HACAT细胞的总蛋白质裂解物。施用双链烷酸(BCA)蛋白质测定试剂盒(Beyotime)以检测蛋白质浓度。将50μg蛋白质用十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分离在12%凝胶上并转移至聚偏二氟乙烯(PVDF)膜。在室温下用5%牛奶封闭,将膜与BRD4,P-P65,IKBα,P65,BCL2,BAX,切割的Caspase3,裂解Caspase9,总Caspase3,总Caspase9,P-P38的一抗,孵育膜。,P-JNK,P-ERK,P38,JNK,ERK,KI67,PCNA和GAPDH在4°C过夜。用吐温(TBST)洗涤三次缓冲盐水三次后,将膜与HRP标记的二抗在室温下温育1小时。通过增强的化学发光(ECL; Millipore,USA)检测蛋白质条带,并使用image-pro加软件量化(6.0版;媒体Cyber​​netics,Inc。)。

CCK-8化验

5 × 10接种HaCAT细胞3.96孔板培养细胞/孔,37℃过夜。用TNF-α或IL-17A处理HaCAT细胞(10 ng/ml,50 ng / ml, 100 ng / ml)添加或不添加(+)jq1 (50 nmol / l和100 nmol / l) 24 h。10μl CCK-8解决方案(Beyotime)被添加到每个井的96孔板在37°C孵化1 h。光密度(OD)值在450 nm决心以酶联免疫吸附试验的读者。(+)-JQ1是一种BRD4抑制剂。

统计分析

采用统计分析软件Graphpad8.0,实验数据以均数±标准差(SD)表示。两组间的差异由Student-计算t测试。当超过两组时,采用单因素方差分析与Tukey的事后检验进行均值比较。时差异有统计学意义P< 0.05。

数据和材料的可用性

实验数据将根据要求提供。

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    Hajmirza A Emadali A Gauthier O Casasnovas R Gressin M Callanan 2018 BET Family Protein BRD4: An Emerging Actor in NFκB Signaling in Inflammation and Cancer biomedmedicine

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    B Tian J Yang Y Zhao T IVanciuc H Sun RP Garofalo Ar Brasier 2017 BRD4夫妻NF-κB/ rela与气道炎症和IRF-RIAR-I扩增回路在呼吸合胞病毒感染J Virol 91 6 E00007 00017

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作者信息

隶属关系

作者

贡献

XS和PY构思了这个项目。XS完成了所有的实验,并对实验数据进行了统计分析,撰写了整个手稿。PY对手稿进行了修改。两位作者都阅读并批准了最终的手稿。

通讯作者

对应于Pengfei杨

道德声明

伦理批准和同意参与

动物实验由山东大学奇洛医学院山东省前佛山医院动物护理与使用委员会和动物伦理委员会批准和监督。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

两位作者宣称他们没有相互竞争的利益。

补充资料

出版商的注意

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权利和权限

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3 .孙晓霞,杨平。BRD4对银屑病角质形成细胞增殖和凋亡的抑制作用。生物医学Eng在线20,107(2021)。https://doi.org/10.1186/s12938-021-00943-y

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关键词

  • BRD4
  • 激增
  • 凋亡
  • 银屑病角质形成细胞